"Внутриклеточные часы": за что вручена Нобелевка по физиологии и медицине. Наука сна: за что вручили Нобелевскую премию по медицине

Итак, для тех людей, которые занимаются наукой или говорят и пишут о ней, настала самая важная неделя в году. Традиционно в первую неделю октября Нобелевский комитет объявляет лауреатов Нобелевской преми. И традиционно первыми мы узнаем лауреатов премии по физиологии или медицине (да-да, почему-то в русском языке этот союз превратился в «и», но правильно – или одно, или другое).

В 2017 году Каролинский институт, который присуждает эти премии, удивил всех. Не секрет, что многие эксперты и агентства выступают с пророчествами и предсказаниями лауреатов. В этом году впервые с предсказаниями выступило агентсво Clarivate Analytics, которое выделилось из агенство Thomson Reyters. В области премии по медицине они предсказывали победу Льюису Кэнтли за открытие белка, который отвечает за развитие рака и диабета, Карлу Фристону за методы нейровизуализации и супругам Юань Чань и Патрику Муру за открытие вируса герпеса, которое вызывает саркому Капоши.

Однако неожиданно для всех премию получили три американца (что совсем не неожиданно) за открытие молекулярных механизмов циркадных ритмов – внутренних молекулярных часов человека, животных и растений. Да, почитай, почти всех живых существ. Того самого, что называют биоритмы.

Что же открыли Майкл Янг из Рокфеллеровского университета в Нью-Йорке, Майкл Росбаш из Университета Брэндейса и Джеффри Холл из Университета штата Мэн?

Для начала скажем, что циркадные ритмы (от латинского circa – кругом и diem – день) они НЕ открыли. Первые намеки на это появились еще в древности (и неудивительно, все мы днем бодрствуем, а ночью – спим). Ген, отвечающий за работу внутренних часов тоже открыт не нашими героями. Эту серию экспериментов провели на мухах-дрозофилах Сеймур Бензер и Рональд Конопка. Они смогли найти мутантных мушек, в которых длительность циркадных ритмов была не 24 часа, как у живущих в природе (или как у людей), а 19 или 29 часов, или вообще никаких циркадных ритмов не наблюдалось. Именно они открыли ген period, который «рулит» ритмами. Но увы, Бензер умер в 2007, Конопка – в 2015 году, так и не дождавшись своей Нобелевской премии. Так часто бывает в науке.

Итак, сам ген period или PER, кодирует белок PER, который и дирижирует оркестром циркадных ритмов. Но как он это делает, и как достигается цикличность всех процессов? Холл и Росбаш предложили гипотезу, согласно которой белок PER попадает в ядро клетки и блокирует работу собственного гена (как мы помним, гены – это лишь инструкция по сборке белка. Один ген – один белок). Но как это происходит? Джеффри Холл и Майкл Росбаш показали, что белок PER накапливается в ядре клетки за ночь, а днем расходуется, но не понимали, как ему удается попадать туда. И тут на помощь пришел третий лауреат, Майкл Янг. В 1994 году он открыл еще один ген, timeless («без времени»), который тоже кодирует белок – TIM. Именно Янг показал, что в ядро клетки PER может попасть только соединившись с белком TIM.

Итак, подведем итог первого открытия: Когда ген period активен, в ядре производится так называемая матричная РНК белка PER, по которой, как по образцу, в рибосоме будет производиться белок. Эта матричная РНК выходит из ядра в цитоплазму, становясь матрицей для производства белка PER. Дальше петля замыкается: белок PER накапливается в ядре клетки, когда активность гена period заблокирована. Дальше Янг открыл еще один ген, doubletime – «двойное время», который кодирует белок DBT, который может «настроить» накапливание белка PER, смещая его во времени. Именно благодаря этому мы можем подстроиться к изменению часового пояса и продолжительности дня и ночи. Но – если мы очень быстро меняем день на ночь, белок не успевает за реактивным самолетом, и случается джет-лаг.

Нужно отметить, что премия 2017 года – это первая премия за 117 лет, которая хоть как-то относится к циклу сна и бодрствования. Помимо открытия Бензера и Конопки, своих премий не дождались и другие исследователи суточных ритмов и процессов сна, такие, как одна из основательниц хронобиологии Патрисия ДеКорси, первооткрыватель «быстрой» фазы сна Юджин Азеринский, один из отцов сомнологии Натаниэль Клейтман… Так что можно назвать нынешнее решение Нобелевского комитета знаковым для всех, кто работает в этой тематике.

МОСКВА, 2 окт — РИА Новости, Анна Урманцева. В Стокгольме названы имена обладателей Нобелевской премии по физиологии и медицине. Ими стали ученые, открывшие механизмы регуляции биологических внутриклеточных часов, — это профессор Джеффри Холл из Нью-Йорка, Майкл Розбаш из Канзас-Сити и Майкл Янг из Майами.

Суть их открытия состоит в том, что было найдено объяснение ритмам, которые присутствуют в организмах биологических существ на Земле вне зависимости от освещенности (дня и ночи). С давних времен добровольцами проводились эксперименты, подтверждающие, что суточные ритмы существуют. Исследователи надолго уходили в пещеры, закрывались в бункерах, чтобы проверить гипотезу существования ритмов бодрствования и сна в тех условиях, где организм лишен информации о световом дне, а также любых звуков. Выяснилось, что хотя сутки и растягиваются, по разным данным, от 25 до 27 часов, человек продолжает жить своими "суткоподобными" ритмами, почему и говорят о "циркадности" — подобии суток (слово происходит от латинских circa — "около" и dies — "день").

На растениях первые такие опыты провели еще в 1729 году: французский астроном Жан-Жак д"Ортуа Де Майран поместил в темную комнату гелиотроп и заметил, что его листья поднимаются и опускаются так же, как и на свету.

С тех пор аналогичные опыты повторялись многократно и вполне убедили ученых, что циркадные ритмы есть у всех, включая одноклеточные организмы и клетки в культуре. Понятно, что эти ритмы синхронизированы с вращением Земли.

Ученые предложили лечение от синдрома смены часовых поясов Ученые выяснили, что содержащиеся в мозге молекулы VIP в большом количестве заставляют биологические часы человека работать неверно, из-за чего он в два раза быстрее привыкает к смене светлого и темного времени суток. В будущем исследователи надеются "научить" мозг самостоятельно вырабатывать большее количество VIP при определенных сигналах.

В своих исследованиях хронобиологи ушли очень далеко, поставив опыты по извлечению отдельной клетки и проанализировав ее индивидуальные ритмы. Оказалось, что маленькая клеточка продолжает жить вне организма, соотнося свою активность с устоявшимися биоритмами. Более того, активность клетки из организма человека-"совы" будет отличаться от активности клетки, взятой у "жаворонка".

Профессора американских университетов Джеффри Холл, Майкл Розбаш и Майкл Янг разобрались в механизме циркадных ритмов и выявили гены, которые регулируют этот процесс.

В 1990 году Майкл Розбаш с коллегами открыли роль одного из генов в циркадных ритмах у дрозофилы (плодовая мушка). Ген, получивший название period (per), регулировал выработку белка PER, уровень которого в организме колебался в светлое и темное время суток, причем колебания сохранялись при содержании дрозофил в темноте.

Схема активации "часовых генов" Per и Cry в клетке. Белковый комплекс активирует гены, которые запускают производство других белковых молекул, блокирующих активность этого комплекса

Периодическое снижение концентрации белка осуществлялось с помощью механизма отрицательной обратной связи: чем сильнее возрастала концентрация, тем меньше белок синтезировался. Ученые также специально изменили эти гены, получив две мутации. При первой мутации период изменений в концентрации белка становился короче, при второй — длиннее. То есть "биологические часы" мушек дрозофил с этими мутациями начинали спешить или отставать. Соответствующие изменения в концентрации белка PER коррелировали с уровнем двигательной активности у дрозофилы.

В лаборатории Розбаша и Холла были исследованы и два других гена дрозофил, связанных с циркадными ритмами, — cycle и clock. В дальнейшем изучение генетической основы циркадных ритмов было продолжено. В результате была сформирована модель транскрипционно-трансляционной осцилляции, то есть ритмически изменяющейся экспрессии генов.

Если говорить о человеке, то выяснилось, что причины синдрома раннего засыпания или позднего просыпания также можно найти в генах. "Виновником" раннего засыпания может быть мутация в гене hРer2 (h здесь от human — "человеческий"), а позднее просыпание связывают с изменившимся геном hPer3.

Как же регулируются здоровые клетки? Процесс запускают солнечные лучи. Начинают работать центральные часы организма, расположенные в головном мозге и состоящие из двух основных элементов — супрахиазматических ядер (СХЯ) гипоталамуса и эпифиза. Супрахиазматические ядра способны поддерживать автономный околосуточный ритм электрической активности и навязывают его внутриклеточным часам.

Жизнь на Земле подчиняется ритму, который задаёт вращение планеты вокруг себя и вокруг Солнца. У большинства живых организмов есть внутренние «часы» — механизмы, позволяющие жить сообразно этому ритму. Холл, Росбаш и Янг заглянули в клетку и увидели, как работают биологические часы.

Модельными организмами им служили мушки-дрозофилы. Генетикам удалось вычислить ген, контролирующий ритм жизни насекомых. Оказалось, что он кодирует белок, который накапливается в клетках по ночам и медленно утилизируется днём. Позже обнаружилось еще несколько белков, участвующих в регуляции циркадных ритмов. Сейчас биологам ясно, что механизм, регулирующий распорядок дня, один у всех живых организмов, от растений до людей. Этот механизм управляет активностью, содержанием гормонов, температурой тела и обменом веществ, которые меняются в зависимости от времени суток. Со времени открытий Холла, Росбаша и Янга появилось много данных о том, как резкие или постоянные отклонения образа жизни от заданного «биологическими часами» может быть опасно для здоровья.

Первые доказательства того, что у живых существ есть «чутьё времени» появились еще в XVIII веке: тогда ранцузский натуралист Жан Жак д"Орту де Мэран показал, что мимоза продолжает открывать цветки утром и закрывать вечером, даже находясь в темноте круглые сутки. Дальнейшие исследование показали, что время суток чувствуют не только растения. но и животные, в том числе и люди. Периодическую смену физиологических показателей и поведения в течение суток назвали циркадными ритмами — от лат. circa — круг и dies — день.

В 70-е годы прошлого века Сеймур Бенцер и его ученик Рональд Конопка нашли ген, контролирующий циркадные ритмы у дрозофил, и надвали его period. В 1984 году Джеффри Холл и Майкл Росбаш, работавшие в университете Бранделиса в Бостоне, и Майкл Янг из Рокфеллеровского университета Нью-Йорка, изолировали ген period , а затем Холл и Росбаш выяснили, чем занимается закодированный в нём белок, PER, — а он накапливается в клетке по ночам и тратится весь день, поэтому по его концентрации можно судить о времени суток.

Эта система, как предположили Холл и Росбаш, регулирует сама себя: белок PER блокирует активность гена period, поэтому синтез белка останавливается, как только его становится слишком много, и возобновляется по мере расходования белка. Оставалось только ответить на вопрос о том, как белок попадает в ядро клетки — ведь только там он может влиять на активность гена.

В 1994 году Янг обнаружил второй важный для циркадных ритмов ген — timeless, кодирующий белок TIM, который помогает белку PER преодолевать мембрану ядра и блокировать ген period. Еще один ген, doubletime , оказался ответственен за белок DBT, который замедляет накопление белка PER — так, чтобы цикл его синтеза и пауз между ними растянулся на 24 часа. В последующие годы было открыто много других генов и белков — частей тонкого механизма «биологических часов», в том числе и такие, которые позволяют «подводить стрелки» — белки, активность которых зависит от освещённости.

Циркадные ритмы регулируют самые разные аспекты жизни нашего тела, в том числе и на генетическом уровне: некоторые гены активнее по ночам, некоторые — днём. Благодаря открытиям лауреатов 2017 года биология циркадных ритмов превратилась в обширную научную дисциплину; каждый год пишутся десятки научных работ о том, как устроены «биологические часы» у разных видов, в том числе и человека.

Как работают биологические часы организма. За что дали Нобелевскую премию по медицине в 2017 году

Джефри Холл, Майкл Розбаш и Майкл Янг сайт

Трое американских ученых разделили высшую научную награду за исследования механизма работы внутренних часов в живых организмах

Жизнь на Земле приспособлена к вращению нашей планеты вокруг Солнца. Уже много лет мы знаем о существовании внутри живых организмов, включая людей, биологических часов, которые помогают предвидеть суточный ритм и приспособиться к нему. Но как именно работают эти часы? Американские генетики и хронобиологи смогли заглянуть внутрь этого механизма и пролить свет на его скрытую работу. Их открытия объясняют, как растения, животные и люди приспосабливают свои биологические ритмы, чтобы синхронизироваться с суточным циклом вращения Земли.

Используя плодовых мух в качестве подопытных организмов, лауреаты Нобелевской премии-2017 выделили ген, который контролирует нормальный суточный ритм у живых существ. Также они показали, как этот ген кодирует белок, который накапливается в клетке ночью и распадается в течение дня, заставляя ее тем самым соблюдать этот ритм. Впоследствии они идентифицировали дополнительные белковые компоненты, управляющие механизмом самоподдерживающихся "часов" внутри клетки. И теперь мы знаем, что биологические часы функционируют по одному и тому же принципу как внутри отдельных клеток, так и внутри многоклеточных организмов, например, людей.

Благодаря исключительной точности наши внутренние часы приспосабливают нашу физиологию к таким разным фазам суток – утру, дню, вечеру и ночи. Эти часы регулируют столь важные функции, как поведение, уровень гормонов, сон, температуру тела и метаболизм. Наше самочувствие страдает, когда происходит рассинхронизация внешней среды и внутренних часов. Пример – так называемый джетлаг, возникающий у путешественников, которые перемещаются из одного часового пояса в другой, а потом еще долго не могут приспособиться к сдвигу дня и ночи. Спят в светлое время суток и не могут уснуть в темное. На сегодня существует также много доказательств того, что хроническое несовпадение между образом жизни и естественными биоритмами повышает риск различных заболеваний.

Наши внутренние часы невозможно обмануть

Эксперимент Жан-Жака д"Ортуа де Майрана Нобелевский комитет

Большинство живых организмов четко адаптируются к суточным изменениям окружающей среды. Одним из первых наличие этой адаптации доказал еще в XVIII веке французский астроном Жан-Жак д"Ортуа де Майран. Он наблюдал за кустом мимозы и обнаружил, что ее листья поворачиваются за солнцем в течение дня и закрываются с закатом. Ученый задался вопросом, что бы случилось, если бы растение оказалось в постоянной темноте? Поставив простой эксперимент, исследователь обнаружил, что, независимо от наличия солнечного света, листья подопытной мимозы продолжают совершать свои привычные суточные движения. Как оказалось, у растений есть свои внутренние часы.

Более поздние исследования доказали, что не только растения, но также животные и люди подчиняются работе биологических часов, которые помогают приспособить нашу физиологию к суточным изменениям. Эта адаптация называется циркадным ритмом. Термин происходит от латинских слов circa – "около" и dies – "день". Но то, как именно работают эти биологические часы, долго оставалось загадкой.

Обнаружение "часового гена"

В 1970-е годы американский физик, биолог и психогенетик Сеймур Бензер вместе со своим учеником Рональдом Конопкой исследовал, можно ли выделить гены, которые контролируют циркадный ритм у плодовых мух. Ученым удалось показать, что мутации в неизвестном им гене нарушают этот ритм у подопытных насекомых. Они назвали его геном периода. Но каким образом этот ген влиял на циркадный ритм?

Лауреаты Нобелевской премии за 2017 год также проводили опыты на плодовых мухах. Их целью было открыть механизм работы внутренних часов. В 1984 г. Джефри Холл и Майкл Розбаш, которые тесно сотрудничали друг с другом в стенах Брандейского университета Бостона, а также Майкл Янг из Университета Рокфеллера в Нью-Йорке успешно изолировали ген периода. Холл и Розбаш затем обнаружили, что белок PER, кодирующийся этим геном, накапливается клетками в течение ночи и разрушается днем. Таким образом, уровень этого белка колеблется в течение 24-часового цикла синхронно с циркадным ритмом. Был обнаружен "маятник" внутренних клеточных часов.

Саморегулирующийся часовой механизм

Упрощенная схема работы в клетке белков, которые регулируют циркадный ритм Нобелевский комитет

Следующая ключевая цель заключалась в том, чтобы понять, как эти циркадные колебания могут возникать и поддерживаться. Холл и Розбаш предположили, что белок PER в течение суточного цикла блокирует активность гена периода. Они полагали, что с помощью ингибирующей петли обратной связи белок PER может периодически препятствовать собственному синтезу и тем самым регулировать свой уровень в непрерывном циклическом ритме.

Для построения этой любопытной модели не хватало лишь нескольких элементов. Чтобы заблокировать активность гена периода, белок PER, производящийся в цитоплазме, должен был бы достичь клеточного ядра, где содержится генетический материал. Опыты Холла и Розбаша показывали, что этот белок действительно накапливается в ядре в ночное время суток. Но как он туда попадает? Ответил на этот вопрос в 1994 году Майкл Янг, который открыл второй ключевой "часовой ген", который кодирует белок TIM, необходимый для соблюдения нормального циркадного ритма. В простой и элегантной работе он показал, что когда ТIМ связан с PER, эти два белка способны проникать в клеточное ядро, где они действительно блокируют работу гена периода, чтобы закрыть ингибирующую петлю обратной связи.

Такой регуляторный механизм объяснил, как возникло это колебание уровней клеточного белка, но так и не закрыл все вопросы. К примеру, необходимо было установить, что контролирует частоту суточных колебаний. Чтобы решить эту задачу, Майкл Янг выделил еще один ген, кодирующий белок DBT, – он задерживает накопление белка PER. Таким образом удалось понять, как это колебание регулируется, чтобы максимально точно совпадать с 24-часовым циклом.

Эти открытия, совершенные сегодняшними лауреатами, лежат в основе ключевых принципов функционирования биологических часов. В дальнейшем были обнаружены и другие молекулярные компоненты этого механизма. Они объясняют стабильность его работы и принцип действия. К примеру, Холл, Розбаш и Янг обнаружили дополнительные белки, необходимые для активации гена периода, а также механизм, с помощью которого дневной свет синхронизирует работу биологических часов.

Влияние суточных ритмов на жизнь человека

Циркадный ритм человека Нобелевский комитет

Биологические часы вовлечены во множество аспектов нашей сложной физиологии. Теперь мы знаем, что все многоклеточные организмы, включая людей, используют схожие механизмы, чтобы контролировать циркадные ритмы. Работа большой части наших генов регулируется биологическими часами, следовательно, тщательно настроенный циркадный ритм адаптирует нашу физиологию к разным фазам суток. Благодаря плодотворной работе трех сегодняшних нобелиантов, циркадная биология превратилась в обширную и динамично развивающуюся область исследований, изучающую влияние суточных ритмов на наше здоровье и благополучие. А мы получили еще одно подтверждение тому, что ночью все же лучше спать, даже если ты закоренелая "сова". Это полезнее для здоровья.

Справка

Джефри Холл – родился в 1945 году в Нью-Йорке, США. Докторскую степень получил в 1971 году в Вашингтонском университете (Сиэтл, Вашингон). До 1973 года занимал должность профессора в Калифорнийском технологическом институте (Пасадена, Калифорния). С 1974 года работает в Брандейском университете (Уолтем, Массачусетс). В 2002 году начал сотрудничество с Университетом штата Мэн.

Майкл Розбаш – родился в 1944 году в Канзас-Сити, США. Защитил докторскую в Массачусетском технологическом институте (Кэмбридж, Массачусетс). Следующие три года был докторантом Эдинбургского университета в Шотландии. С 1974 года работает в Брандейском университете (Уолтем, Массачусетс).

Майкл Янг – родился в 1949 году в Майами, США. Закончил докторантуру в Университете Техаса (Остин, Техас) в 1975 году. До 1977 года проходил постдокторантуру в Стэнфордском университете (Пало-Альто, Калифорния). В 1978 году присоединился к преподавательскому составу Университета Рокфеллера в Нью-Йорке.

Перевод материалов Шведской королевской академии наук.