Компанию Biocad основал бывший банкир Дмитрий Морозов в 2001 году. Год назад контрольный пакет в ней приобрёл фонд Millhouse Романа Абрамовича, ещё 20 % за 100 миллионов долларов купил «Фармстандарт». К тому моменту компания входила в тройку крупнейших производителей лекарств в России. Её выручка в прошлом году выросла втрое, до 8,6 миллиарда рублей. Сейчас она занимается разработкой лекарств для лечения онкологических и аутоиммунных заболеваний на основе моноклональных антител. Процесс разработки лекарственного препарата длится около пяти лет, большая часть уходит на клинические испытания. От идеи до реализации лекарства проходит 15 лет.
Всего у компании две производственные площадки, в Подмосковье и особой экономической зоне «Санкт-Петербург». The Village побывал на петербургском заводе и узнал, как там делают лекарства будущего.
Biocad
производство лекарств
Месторасположение:
ОЭЗ «Санкт-Петербург»
Число сотрудников в Санкт-Петербурге: более 400
Площадь производственной площадки: 2 000 м 2
Над созданием лекарства работают несколько сотен человек: учёные-биологи, медики, генетики. Разработка биоаналогов занимает пять лет. Биоаналог - это биологический препарат, схожий по параметрам безопасности, качества и эффективности с оригинальным биологическим лекарственным средством в эквивалентной лекарственной форме.
Идея
Разработка лекарств начинается с возникновения идеи, которая обсуждается на научно-техническом совете. В формировании и обсуждении идеи участвуют все научные кадры Biocad - это более 300 учёных. Совместными усилиями они выбирают мишень и способ воздействия на неё для лечения или предотвращения заболевания, формируют образ целевой терапевтической молекулы.
Когда прообраз (целевой профиль) лекарства сформирован, начинается процесс разработки реальной молекулы в соответствии с поставленными целями.
В лаборатории молекулярной генетики создают генетические конструкции для получения белков-мишеней человека, которые будут использованы в дальнейших работах. В специально разработанных программах они собирают нуклеотидные последовательности. Затем передают клеточным технологам, которые выставляют получившиеся генетические векторы в клетки млекопитающих для выработки необходимых белков. Получившиеся белки используются для создания библиотек антител.
Библиотека антител представляет собой небольшую пробирку, в которой находятся миллиарды генов различных антител, каждое из которых индивидуально и способно связываться с определённой мишенью.
Для того чтобы библиотека была направленной и доля антител к выбранной мишени в ней была повышена, животным, в основным лабораторным крысам, перед созданием библиотеки вводят препарат целевого белка (иммунизируют) и ждут защитного ответа - так получают иммунные библиотеки.
В отборе библиотек антител участвуют высокопроизводительные роботы. Они помогают разработчикам отобрать из миллиардов молекул тысячи, сотни, десятки и, наконец, найти несколько самых лучших, полностью повторяющих целевой профиль терапевтической молекулы.
После отбора фракции бактериофагов, способных связаться с выбранной мишенью, для дальнейшего отбора используются бактерии, превращённые в мини-биофабрики по производству антител. В клетки бактериальной культуры внедряются гены антител из библиотеки, при этом каждый бактериальный клон начинает вырабатывать индивидуальное антитело.
Исследователи изучают наработанные в отдельных клонах антитела, а после отбора нескольких антител-лидеров начинается усовершенствование полученных молекул. В этом процессе участие принимает математическое моделирование: биоинформатики создают 3D-модели и делают «предсказания» по их дальнейшему усовершенствованию. Предсказания биоинформатиков проверяются с помощью платформы синтеза генов, где создаются новые синтетические библиотеки антител, из которых снова отбираются лучшие кандидаты. Таким образом учёные получают молекулы, обладающие всеми заданными в целевом профиле свойствами.
Далее клеточные технологи учатся нарабатывать выбранные антитела в клетках млекопитающих, создают оптимальные схемы культивирования и подпитки клеток-продуцентов, постепенно масштабируя наработки от небольших лунок в планшетах до 1000-литровых реакторов. Наработанные в больших количествах антитела-лидеры проходят исследования на животных - мелких грызунах, кроликах, морских свинках, нечеловекообразных обезьянах.
Производство
Перед входом на производство, где в больших приборах - биореакторах выращиваются составляющие будущего лекарства, каждый сотрудник должен пройти через воздушный душ, в котором остаются частички пыли.
Набор датчиков и систем отслеживает и регулирует температуру, скорость перемешивания, уровень pH и растворённого кислорода, обеспечивая необходимые условия для роста клеток. Численность и жизнеспособность клеток отслеживают с помощью микроскопа или автоматического счётчика.
После окончания культивирования жидкость очищают до получения целевого продукта - этот процесс занимает 28–29 дней. После очистки субстанцию моноклональных антител отправляют на контроль и розлив во флаконы, которые поступят в больницы и аптеки.
Фотографии: Дима Цыренщиков
Как создаются лекарства и вакцины? Сколько человек работает над каждым препаратом? Как убеждаются, что лекарство подействует?
Об этом нам рассказали старший научный сотрудник Института иммунологии ФМБА России, кандидат биологических наук Марина Абрамова и исполнительный директор Ассоциации организаций по клиническим исследованиям Светлана Завидова.
Вакцина от гриппа
Поговорим о создании лекарств на примере вакцины от гриппа, разработкой которой занималась наш эксперт Марина Абрамова.
Вакцин от гриппа создано много и разных. Есть «живые», в них входит цельный живой вирус, только ослабленный. Есть вакцины с частями вируса, с удалённым генетическим материалом этого микроорганизма… Но у всех у них – свои недостатки, поэтому работа над созданием всё более безопасной вакцины продолжается.
Наши учёные смогли выделить с поверхности вируса белки, на которые реагируют защитные силы нашего организма. Встретившись с такими белками, иммунная система человека их изучит, запомнит и, когда в организм попадёт полноценный живой вирус гриппа, сразу распознает «врага» и мобилизует все силы, чтобы не дать ему там запустить болезнь.
Чем меньше кусочек вируса, который используется в вакцине, тем легче человек переносит прививку. Но в то же время этот маленький кусочек хуже распознаётся иммунной системой. Значит, в вакцину надо добавить ещё такое вещество, которое помогло бы организму распознать белок вируса и выработать на него антитела – клетки, уничтожающие «врагов» организма.
Началась работа. С поверхности вируса выделили белки, которые помогают ему проникать в наши клетки, очистили их от всего ненужного: от оболочек, генетического материала, от других белков… При этом надо было добиться того, чтобы желаемый результат получался не только раз от раза и в пробирке, а постоянно. Несколько десятков человек работали над созданием вакцины около трёх лет. Забраковано было больше половины идей и предложений. А вообще неперспективные решения отсеиваются на всех этапах создания лекарственного препарата или вакцины. До потребителя может дойти лишь 1% разработок.
Безопасность прежде всего
Но вот лекарство или вакцина созданы, и начинается многоэтапная система их испытаний. Надо проверить препарат:
- на острую токсичность, то есть не отравишься ли им;
- на хроническую токсичность – не возникнет ли отравление, если лекарство принимать долго;
- на репродуктивную токсичность – не повлияет ли лекарство или вакцина на здоровье потомства.
Сначала испытания идут на животных. Для каждого типа исследований предназначены свои зверьки, потому что каждый зверёк чуть более чувствителен к какому-то действию препарата. Не возникнет ли аллергия, проверяют на морских свинках. Не поднимется ли после прививки температура – на кроликах. Не отравит ли лекарство, проверяют на мышах. Но мыши не болеют гриппом, поэтому, введя им препарат от этой инфекции, нельзя понять, защитит он от болезни или нет. Зато гриппом болеют хорьки. Их можно привить, а потом заразить и посмотреть, разовьётся болезнь или нет.
На все эти проверки безопасности нового лекарства или новой вакцины уходит в среднем от 2 до 5 лет.
Четыре фазы
Дальше идут клинические исследования с участием людей. Они могут длиться от 2 до 10 лет, в среднем – 5 лет. Тут время зависит от того, насколько распространена болезнь, препарат от которой испытывается, как быстро можно набрать необходимое число больных добровольцев.
Но сначала исследования идут на небольших группах здоровых людей , чтобы посмотреть, как лекарство будет переноситься организмом, не принесёт ли оно вред. Обычно число здоровых добровольцев – 20–100 человек.
Вторая фаза исследований – больные люди. Как правило, это от 100 до 500 пациентов. Во время этой фазы подбираются дозировки, отрабатывается схема приёма препарата, оценивается его эффективность.
Третья фаза – самая массовая. В ней могут принимать участие до 10 тысяч человек из разных стран. Без международных исследований невозможно вывести препарат на мировой рынок.
И четвёртая фаза – препарат продолжает исследоваться во время регистрации и после выхода на рынок. Изучение не прекращается, так как могут возникнуть отсроченные эффекты; смотрят взаимодействие с другими лекарствами; после того как препарат или вакцина получают разрешение на применение у взрослых, начинаются исследования с участием детей.
По подсчётам Американской ассоциации производителей фармпрепаратов, разработка нового лекарства обходится сегодня фармкомпаниям в 1,8–2,4 млрд долларов! Неудивительно, что новые оригинальные препараты появляются нечасто.
Вопросы этики
Все исследования лекарств и вакцин ведутся по специальным протоколам, под контролем Совета по этике при Минздраве РФ и локальных комитетов по этике, созданных при лечебных учреждениях. Больница, имеющая право их проводить, должна получить аккредитацию на этот вид деятельности.
Проводятся исследования, как правило, слепым методом: ни сами больные, ни их лечащие врачи не знают, что получает доброволец: «пустышку» или новую разработку. Исследования нельзя проводить с участием людей «подневольных» – заключённых, военнослужащих, детей-сирот. Все добровольцы подписывают согласие на исследование.
Иногда можно услышать такую точку зрения, что привлекать к исследованиям детей аморально. Но ведь детей надо лечить современными препаратами, а для этого нужно понять, как эти препараты на них действуют.
Кстати, и взрослые пациенты, и родители больных детей редко отказываются от участия в клинических исследованиях новых лекарств, если им это предлагают их лечащие врачи. Потому что понимают, что получат новый препарат бесплатно, что будут всё время исследования находиться под пристальным наблюдением высококвалифицированных врачей.
Ещё одна страшилка обывателей, что Россия – полигон для испытаний новых зарубежных лекарств. Это не так. Во‑первых, при любом исследовании риск сводится до минимума, при неблагоприятном эффекте приём нового препарата сразу отменяется. А во‑вторых, например, в 2015 году в России на 1 млн человек приходилось всего 2 международных исследования, а в Бельгии на тот же миллион – 46, в Швейцарии – 39, в Израиле – 34,8… Объём нашего участия в международных исследованиях новых лекарств – всего 1%.
20 лет даётся фармакологической компании, разработавшей новое оригинальное лекарство, на то, чтобы вернуть свои миллиарды, потраченные на создание препарата. Это время она единолично выпускает его на международном рынке. А потом любая фармкомпания может выпустить дженерик – взять то же действующее вещество, что и у оригинального препарата, и сделать своё лекарство, которое получится намного дешевле, поскольку для выпуска дженерика не надо проводить таких тщательных и долгих исследований.
Казалось бы, все инновации, в том числе фармацевтических препаратов, входят в нашу жизнь медленно, но верно: ученые делают открытия, бизнесмены вкладывают в них средства, превращают в продукт для потребителей и - "полный вперед" на рынки сбыта. На самом же деле путь нового медикамента на аптечные полки иногда бывает необычайно трудным. На эту тему Александр Рылов беседовал с заместителем директора по науке НИИ молекулярной медицины ММА им. И. М. Сеченова Всеволодом Киселевым.
Всеволод Иванович, значит, лекарства рождаются "в муках"?
- Еще примерно лет пять назад я считал: стоит изобрести препарат, по-настоящему полезный для больных, как дальше все пойдет автоматически. В действительности же те, кто участвует в его создании, 90% сил тратят на то, чтобы не дать проекту умереть. Да и сам такой бизнес невероятно сложен и непредсказуем с точки зрения инновационной удачи. Вот почему на этом "поле" профессиональных инвесторов не так много. Тем более, что выведение на рынок нового лекарства, по оценкам американских специалистов, сейчас стоит около 1 млрд. дол. Словом, чтобы взяться за столь рискованное дело, надо обладать колоссальным капиталом и соответствующим опытом работы.
Кроме того, "цена удачи" в данном виде деятельности с каждым годом значительно возрастает. Если в середине XX в. в мире ежегодно появлялись 20 - 30 новых лекарств, то в начале 2009 г., увы, в 5 - 6 раз меньше. К тому же крайне редким стало появление "революционных" препаратов (каким был, например, антибиотик пенициллин), т.е. в разы повышающих эффективность лечения в отличие от прочих лекарств-"новичков", увеличивающих ее лишь на 15 - 20%. К сожалению, это означает, что КПД фармацевтики падает.
Так с чего начинается рождение лекарства?
- С некой "питательной среды": тысячи лабораторий во всем мире изучают биологические процессы. В одних случаях исследователи прицельно ищут пути создания какого-либо препарата, в других - осуществляют творческий поиск, часто оказывающийся плодотворным для решения практических задач. В результате ежегодно открывают десятки регуляторных молекул (способных влиять на происходящие в нашем организме важные для здоровья преобразования). Большинство таковых патентуется, однако они не представляют собой даже "зародыша" лекарства и весьма далеки до его появления на аптечной полке.
Но вот в дело начинают включаться инвесторы - фонды, специализирующиеся, как правило, на производстве биофармацевтических средств. Решение о финансировании тех или иных проектов они принимают на основании экспертной оценки венчурных менеджеров - представителей редкой, сложной, востребованной, требующей интуиции профессии, знающих, по каким законам живет "элита" фармацевтического мира, чего от этой отрасли ждет рынок, как биологически активные молекулы превращаются в лекарства.
Такие специалисты присматриваются к университетам и научным центрам в поисках перспективных разработок. И когда окончательно останавливаются на какой-либо из них, наступает самый ответственный момент в рождении лекарства: капитан консолидируется с наукой - организовывается стартовая компания (создатели препарата, как правило, ее соучредители), получающая от материнской венчурной фирмы миллионы долларов на доведение регуляторной молекулы до стадии медикамента. Затем фирмы, занимающиеся изготовлением лекарств, начинают его широкомасштабное производство.- Но зачем нужна цепочка посредников?
- Она оправдана и даже необходима. Не секрет, что мировое разделение труда все более усугубляется, каждое дело становится успешным лишь тогда, когда им займется специалист. Транснациональные фармацевтические "гиганты" крайне редко берутся за изготовление препаратов, находящихся на стадии изучения, а предпочитают те, что прошли первые этапы клинического исследования, когда уже доказана их безопасность и эффективность (тогда риски инвестирования минимальны, а цена проекта еще не достигла заоблачных масштабов). Этот новый собственник финансирует завершение испытаний, проводит государственную регистрацию лекарства, затем налаживает соответствующее производство и продвигает свою продукцию на глобальный рынок, поскольку ее окупаемость в пределах одного государства сегодня недостаточна. Как я уже говорил, финансовые риски при венчурном бизнесе очень велики, поэтому та или иная компания в течение 8 - 10 лет финансирует сразу около 10 проектов. А "путевку в жизнь" получит лишь один из них, способный оправдать все вложения.
Но все это касается наиболее развитых стран. Россия же сложные и современные лекарства может производить только по их лицензии?
- Пять лет назад так и было. Ныне же в нашей стране уже разработано несколько инновационных высокотехнологичных препаратов. А столь значимые события не остаются незамеченными для финансистов. Хочу отметить: число моих встреч с отечественными предпринимателями, взвешивающими возможности подобных инвестиций, растет в геометрической прогрессии.
Подобные "истории успеха" - сигнал и для нашей молодежи идти в фармацевтику, причем оставаться после окончания вуза на родине.
Что сейчас надо делать в России, чтобы развить и приумножить эти первые достижения?
- Освоить выпуск инновационных медикаментов ныне могут только государство рука об руку с бизнесом. И каждый член этого альянса должен решать свою задачу. Первый - создать мощную "питательную среду", где зарождались бы идеи и регуляторные молекулы, второй - научиться вести рискованные, долгосрочно окупаемые проекты. К сожалению, у нас еще не сформировался зрелый "климат" для их реализации, и, как следствие, все задачи на начальной стадии такой работы решаются трудно. Обратимся к мировому опыту: для постройки "мостика" между идеей ученого и началом производства препарата внутри фармацевтической отрасли существует несколько самостоятельных индустрии с многомиллионными денежными оборотами. В России тоже следует организовать несколько аналогичных предприятий.
Расскажите об одном из последних отечественных инновационных препаратов.
- Скажем, в нашем НИИ молекулярной медицины ММА им. И. М. Сеченова разработан диаскинтест, предназначенный для диагностики туберкулеза при массовых обследованиях населения, по точности на порядок превосходящий применяемые сегодня в мире. Причем стоимость соответствующей пробы у одного человека составляет всего несколько долларов. Речь идет о генно-инженерном белке, имеющем природные и искусственные фрагменты.
Этот препарат включили в Федеральную целевую программу "Предупреждение и борьба с социально значимыми заболеваниями (2007 - 2011 годы)".
Деньги в данный проект вложило только государство?
- Нет, оно не потратило ни копейки. Мы взаимодействовали с двумя российскими фирмами, финансировавшими работы, чтобы сначала организовать стартовую компанию, затем приступить к массовому изготовлению препарата. А после высокой оценки, данной диаскинтесту в апреле 2009 г. на специальном симпозиуме в рамках научной программы XVI Российского национального конгресса "Человек и лекарство", правительство РФ решило выделить средства на его государственную закупку.
А почему вы занялись именно туберкулезом?
- Поскольку мы создавали рыночный продукт, который должен подтвердить свою конкурентоспособность и в итоге оказаться прибыльным, то остановились на решении задачи, значимой для медицинского сообщества. Конечно, не менее важна и социальная составляющая. Этот недуг - колоссальная беда не только для России, где заболеваемость за последние 10 лет выросла вдвое, но и для всего мира. Ежегодно он поражает 9 млн. человек и почти 4 млн. из них погибают.
Дело в том, что у нас и во многих других странах всем младенцам вводят в организм так называемую вакцину БЦЖ - живые, но ослабленные благодаря специальной обработке туберкулезные микобактерии (подчеркнем: не человеческие, а бычьи). В результате у детей вырабатывается устойчивый иммунитет против возбудителей болезни. При обследовании же школьников на предмет данной инфекции регулярно делают пробу Манту - инъекцию туберкулина (специального препарата микобактерий). При его введении развивается местная воспалительная реакция - папула (немного возвышающийся над кожей красный кружок), значит, организм обладает нормальным иммунитетом. Если она не появилась, надо срочно повторить вакцинацию. В случае, когда этот "бугорок" достигает большого размера, сопровождается некрозом (омертвением тканей из-за нарушения кровообращения) и у ребенка увеличиваются лимфатические узлы, то надо немедленно обратиться к фтизиатру. Только он определит, болен пациент туберкулезом или в результате вакцинации БЦЖ образовался чрезмерный иммунитет.
Именно в неточности пробы Манту состояла главная трудность диагностики данного недуга: бесконечные обследования, профилактика и, конечно, психологические травмы, причем иногда им подвергались совершенно здоровые люди. Однако еще более опасные последствия наступали в результате их массового ненужного лечения, из-за чего в мире возникали новые, устойчивые к антибактериальным лекарствам штаммы микобактерий. Поэтому с болезнью справиться было все труднее, чаще наступали трагические исходы.
Из десяти пациентов, которым делают пробу Манту, примерно половина сталкивается с подобной проблемой. Но ведь прививки БЦЖ сейчас обязательны в 64 странах и рекомендуемы в 118. Выходит, ежегодно в мире из-за неточности такой диагностики десятки миллионов человек напрасно обследуются и лечатся. Уже по этим причинам наш диаскинтест, реагирующий только на заболевание туберкулезом, но всегда "молчащий" в случае избыточного иммунитета, сегодня ждут с нетерпением фтизиатры многих стран.
Не могли бы вы в общих чертах рассказать, как создавали этот чудо-препарат?
- Проведя долгую и сложную работу, мы сравнили структуру белков, образующихся в бычьих микобактериях (используемых для вакцинации БЦЖ), и туберкулинового из "человеческих" микробов (задействованного в пробе Манту). Некоторые их фрагменты оказались одинаковыми, поэтому привычная диагностика не могла точно "распознать", заразился человек туберкулезом или иммунитет превышает норму. С помощью методов генетической инженерии наши специалисты перестроили молекулу туберкулина, в частности, удалили из него "бычьи" фрагменты. Так появилась новая белковая молекула, состоящая из антигенных детерминант, присущих только микобактериям, вызывающим туберкулез у людей. На его основе и получили диаскинтест, который начала выпускать в 2009 г. фирма ЗАО ЛЕККО (Владимирская область).
Думается, успешным завершением работы мы доказали: не оборвались традиции уникальной фармацевтической школы, сложившейся еще в XIX в. на медицинском факультете Московского университета - "дедушки" нашей академии. И важнейшая среди них - мультидисциплинарность: благодаря ей фармаколог - разработчик лекарства, избегнув ненужных административных процедур, устанавливает сотрудничество с опытными специалистами практически в любой области медицины. Так, большую помощь в создании диаскинтеста оказал заведующий кафедрой фтизиопульмонологии этого вуза, крупнейший в мире знаток туберкулеза, академик РАМН, директор НИИ фтизиопульмонологии, главный фтизиатр Министерства здравоохранения и социального развития РФ Михаил Перельман.
В конце 2008 г. в московском районе Тропарево завершилось строительство нового корпуса фармацевтического факультета ММА, где есть экспериментально-производственная база, позволяющая готовить профессионалов для передовых фармацевтических технологий. Уверен: наше учебное заведение внесет важный вклад в возрождение отечественной фармацевтической отрасли.
Александр Рылов, Всеволод Киселев
Конечно, определённую часть накручивает аптека, другую возьмёт себе компания - дистрибьютор лекарства, немало потратит производитель на маркетинг - продвижение и рекламу препарата. Посчитайте ещё реальные затраты производителя на разработку и производство препарата.
На вопрос, что же вызывает увеличение стоимости лекарственных препаратов, отвечает
Светлана Завидова, исполнительный директор Ассоциации организаций по клиническим исследованиям
.
Но есть самая весомая статья расходов, на которой экономить - пациенту во вред. Это клинические исследования препаратов, которые должны доказать: лекарство безопасное и эффективное.
У жизненного цикла лекарства долгий и трудный путь - от момента первой работы учёных по подбору нужной молекулы вещества до вывода препарата на рынок. 10 тысяч молекул-кандидатов участвуют в скрининге. И, наконец, до финишной ленточки доходит одно-единственное вещество, которое и станет препаратом.
На первом этапе производители препарата проводят доклинические исследования на лабораторных животных и специальных биологических моделях. Здесь главное - получить верную информацию о безопасности вещества и оценить его способность оказывать желаемый эффект. Если он отсутствует, препарат на клинические исследования не попадёт. Но насколько действенен препарат, можно будет доказать лишь на следующем этапе - клинических исследованиях с непосредственным участием людей. И избежать столь долгой цепочки испытаний никак нельзя, как показала печальная история, случившаяся в Европе.
Талидомидовая трагедия
Почти 60 лет тому назад немецкая фармацевтическая компания Chemie Grunenthal разработала препарат талидомид.
Сначала его хотели применять как лекарство против судорог. Но медиков впечатлило другое действие препарата - успокоительное. Врачи посчитали изобретение талидомида серьёзным прорывом в лечении бессонницы.
Были проведены опыты на грызунах. Передозировка не убивала лабораторных животных, что позволило считать препарат безопасным. Однако седативного воздействия лекарство не оказывало на мышей, поэтому представителям фармкомпании пришлось изготовить особую клетку, которая использовалась для измерения малейших движений животных. Несмотря на то, что грызуны после приёма пилюль бодрствовали, их движения замедлялись в большей степени, чем у тех животных, которым вводили другие успокоительные средства. Комиссия убедилась в эффективности и безопасности предложенных таблеток и дала лицензию на производство.
Через 2 года после этого препарат был официально выпущен в продажу в Европе и ряде других стран. В общей сложности талидомид продавался в 46 государствах под 37 разными названиями. Никаких дополнительных независимых исследований препарата ни в одной стране не проводилось.
В 1958 году производители, не проведя никаких исследований, голословно заявили, что талидомид - лучшее средство для беременных, склонных к расстройствам сна. И то было роковой ошибкой. Уже спустя 9 месяцев в Европе начали рождаться малыши с различными уродствами - отсутствием ушных раковин, верхних или нижних конечностей, дефектами глаз и мимической мускулатуры. Кроме того, талидомид влиял на формирование внутренних органов, разрушительным образом действуя на сердце, печень, почки, пищеварительную и мочеполовую системы младенца, а также мог приводить к рождению детей с эпилепсией, аутизмом.
По разным подсчётам, жертвами стали от 8000 до 12 000 детей, матери которых принимали препараты талидомида во время беременности. 7 тысяч младенцев умерли в первые минуты жизни. Пожалуй, это была одна из самых скандальных историй, связанных с побочными эффектами от какого-либо препарата. В дальнейшем оказалось, что у зародышей обезьян талидомид вызывает такие же уродства, что и у человека. Этот пример ещё раз доказывает необходимость проверки каждого нового лекарства, даже если исследования - очень длительный и дорогостоящий процесс.
Как происходят клинические исследования
При регистрации препарата специалисты должны оценить все доказательства, которые были добыты на предшествующих этапах исследования. Клинические испытания должны в первую очередь подтвердить безопасность применения препарата у человека, а затем эффективность того, как препарат влияет на конкретного больного.
Причём в первую фазу клинических исследований привлекаются 20-100 здоровых добровольцев. На них проверяются переносимость препарата, фармакокинетика (химические превращения лекарства в организме), фармакодинамика (механизм действия лекарства на организм).
Во второй фазе лекарство испытывается уже на 100-500 пациентах, что позволяет подобрать дозировку, продумать схемы приёма препаратов, оценить эффективность нового лекарства, проверить первые гипотезы.
Как правило, на этой стадии уже проводятся международные исследования, потому что задача фармкомпании как можно быстрее вывести препарат на рынок и набрать необходимый пул пациентов, для которых разрабатывается препарат. Быстрее всего это можно сделать, если привлечь разные страны. Для производителя это необходимый задел на то, чтобы потом не медля выйти на международный рынок.
До 3000 пациентов и более может быть привлечено к третьей, самой массовой фазе исследований, когда подтверждается эффективность препарата для определённого показания в определённой популяции.
После регистрации проходит четвёртая фаза исследований. Круг пациентов расширяется, фармкомпании могут собрать дополнительную информацию по безопасности препарата, проследить взаимодействие его с другими лекарствами. Уважающая себя компания, как, например, отечественная «НПО Петровакс Фарм», будет продолжать проводить пострегистрационные клинические и наблюдательные исследования, несмотря на накопленный опыт применения препаратов на рынке, чтобы оценить эффективность и безопасность в разных группах пациентов, сравнить с существующими аналогами, изучить возможность расширения показаний к применению.
20 лет на всё про всё
Если препарат, который только появился на рынке, изобретён и синтезирован впервые, он называется оригинальным. В течение 20 лет он защищён патентом - другие производители не могут выпускать и продавать лекарства с тем же действующим веществом. По истечении этого времени химическая формула лекарства может копироваться другими производителями. Они регистрируют препарат с тем же действующим веществом, но уже под другим торговым наименованием. Так появляются лекарства-дженерики.
Задача производителя оригинального препарата - как можно быстрее вый-ти на рынок, ведь у него всего 20 лет на всё про всё. Но первый этап - исследования и регистрация - занимает до 10, а иногда и более лет. В оставшееся до окончания патента время производителю оригинального препарата необходимо окупить затраты на этапе разработки (от поиска действующей молекулы до завершения клинических испытаний). А они, по данным Ассоциации американских фармпроизводителей, могут составлять астрономические суммы - 1,8-2,4 млрд долларов. Именно поэтому разработкой новых препаратов занимаются только наиболее крупные компании - мелким это просто не по карману.
Что касается дженериков, то, конечно, их проще выводить на рынок. Хотя клинические исследования проводятся, но идут они по упрощённой схеме: уже не проверяется весь процесс эффективности, задача - посмотреть, как быстро вещество попадает в системный кровоток, с той же скоростью, как у оригинального препарата, или медленнее, каким образом оно потом выводится. Механизм более простого вывода дженерика на рынок оправдан, поскольку государство заинтересовано в получении дешёвых препаратов и повышении их доступности на рынке. И при соблюдении надлежащих условий контроля за качеством дженерик становится совершенно нормальным лекарством, порою в несколько раз дешевле оригинального.
Миф о «подопытных кроликах»
У нас распространено заблуждение, что Россия используется как полигон для испытания новых препаратов. Если посмотреть на цифры, это совсем не так. Доля участия нашей страны в международных клинических исследованиях составляет всего 1%. Здесь лидируют другие страны - Бельгия, Швейцария, Израиль, Швеция, США. Чаще всего Россия принимает участие в исследовании препаратов для лечения онкологических, неврологических, ревматологических, инфекционных и пульмонологических заболеваний.
Как уже объяснялось, участие нашей страны в клинических исследованиях - шанс для неё получить необходимые инновационные препараты одной из первых. Потенциал возможностей провести клинические испытания на территории нашей страны огромный. Но зарубежные компании сталкиваются с бюрократическими препонами при получении разрешающих документов. И если фармкомпании необходимо набрать 1000 пациентов для второй фазы исследований, то частенько к моменту, когда наконец в России выдаётся долгожданное разрешение, оказывается, уже набрано необходимое число больных в других странах.
Как решить проблему дороговизны лекарств
Но всё же как сделать, чтобы человеку были доступны хорошие инновационные препараты? Здесь заботу о своих гражданах должно проявить государство. Оно обязано участвовать в ценообразовании на лекарства, поскольку их доступность для населения является составной частью социальной политики и здравоохранения.
Государство, пытаясь стабилизировать и регулировать цены на определённые препараты, создало так называемый Перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов (ЖНВЛП). Но порой этот перечень в России существует только на бумаге, на практике оказываясь бесполезным, потому что бюджета на его реализацию не заложено. Лекарства, внесённые в этот перечень, составляют едва ли не треть всех обращающихся на рынке средств. Однако среди них есть неэффективные и бесполезные, которые никак нельзя назвать жизненно важными.
В идеальном варианте государство должно составить список лекарств, стоимость которых оно готово возмещать покупателям в рамках компенсации стоимости лечения. А пока поход в аптеку становится разорением для карманов большинства россиян.
Для создания лекарств, как и во многих других сферах, все чаще применяются компьютерные технологии. О том, как уже сейчас различные препараты создаются на компьютере и в чем суть персонализированной медицины, рассказывает Полина Шичкова, студентка пятого курса МФТИ лаборатории биоинформатики кафедры молекулярной и трансляционной медицины и магистрант Сколтеха по направлению «Биомедицинские технологии».
Лекарства. Разнообразие смыслов
Когда вы слышите о новой разработке некой современной фармкомпании, то вряд ли представляете себе собирающих на лужайке целебные травы ученых-биологов или запертых в маленькой лаборатории алхимиков. Как же изобретаются новые лекарства и что они из себя представляют теперь, когда многие лечебные травы уже собраны и изучены?
Суть лекарства - то есть то, что помогает человеку выздороветь - заключается в активном веществе. Вкупе с разнообразными химическими добавками оно может стать, например, удобной для проглатывания цветной таблеткой. Говоря о лекарствах далее, мы будем иметь в виду их активные вещества. Есть несколько разных по своей химической природе типов лекарственных веществ, а в целом их можно разделить на две группы: малые молекулы (с молекулярной массой <500 дальтон, иногда используется менее жесткий предел - 900 дальтон) и биологические препараты (с большей молекулярной массой, обычно это белки или пептиды). На сегодняшний день малые молекулы доминируют на рынке, поэтому мы будем говорить именно о них. Смысл работы любого вещества, обладающего лекарственной активностью, заключается в том, что оно связывается с мишенью бактерии или вируса в организме человека, взаимодействует с другими молекулами, благодаря чему происходит улучшение состояния организма.
Пример сложного каскада реакций в нашем организме: сигнальный путь Wnt
Молекулярные основы препаратов
В организме человека протекает множество химических процессов. Их можно описать каскадами реакций, которые могут быть очень большими и сложными, как на рисунке выше. Развитие заболевания сопровождается нарушениями в каких-то химических процессах в организме. В каскадах реакций есть ключевые участники (некоторые молекулы, в большинстве случаев белки), которые в большей мере ответственны за происходящее. Для них, собственно, разрабатываются лекарства, то есть они становятся мишенями для них.
Поиск мишеней в процессе разработки лекарств
Однако белки - большие молекулы. Поэтому мало просто вычислить белок как мишень среди каскадов и сетей, нужно еще и определить на этой мишени конкретное место. Его называют активным сайтом. Взаимодействие правильного лекарства с этим самым местом и должно приводить к желаемому результату - улучшению самочувствия или выздоровлению.
Представьте себе замок и ключ. Взаимодействие лекарства с белком-мишенью - это и есть закрывание или открывание замка ключом. Чтобы лекарственная молекула могла взаимодействовать с необходимым центром белка, она должна соответствовать множеству физических, химических и даже просто геометрических требований. Замок должен подходить к ключу. Эти параметры могут быть довольно точно рассчитаны как раз с помощью компьютерных методов. Итак, молекула, которая обладает лекарственной активностью против определенного заболевания, связывается с активным сайтом белка-мишени, что модулирует его активность. Очень часто это модулирование заключается в ингибировании (подавлении) его взаимодействия с другими молекулами. Таким образом исправляются ошибки, то есть вылечивается заболевание. Однако важно заметить, что молекулярные механизмы воздействия лекарств на мишени и последующие изменения в каскадах реакций разнообразны и сложны.
Фарминдустрия и разработка лекарств
В среднем на разработку одного лекарства тратится от 1 до 2,5 млрд долларов и около 10–15 лет. Если мы уже знаем белок-мишень и тем более его активный сайт, то для первичного отбора молекул - кандидатов в лекарства можно провести компьютерный виртуальный скрининг или высокопроизводительный экспериментальный скрининг. Последнее значительно дороже.
При проведении высокопроизводительного скрининга используются роботизированные системы. Они позволяют добавлять сотни тысяч разных исследуемых веществ в лунки панелей со специальным образом подготовленной тестовой системой. Разнообразные детекторы регистрируют сигналы о взаимодействии исследуемого вещества в каждой лунке с белком-мишенью тестовой системы.
А теперь давайте представим, что мы можем моделировать то, что происходит в каждой лунке панели высокопроизводительного скрининга. Точнее, как будут взаимодействовать исследуемые молекулы (среди которых мы хотим найти обладающих лекарственной активностью) с белком-мишенью. В таком случае дорогую роботизированную систему можно заменить компьютерными программами, а вещества и белки - описанием их структур в определенном формате. Тогда с помощью компьютерных методов мы исключим вещества, которые плохо взаимодействуют с белком-мишенью, уменьшив количество веществ для экспериментальной проверки, что снизит затраты и увеличит шансы на успех.
Для решения задачи виртуального скрининга активно используется молекулярный докинг («стыковка»). Его суть заключается в моделировании взаимного расположения малой исследуемой молекулы и белка мишени. С помощью специальной скоринговой функции, приближенно описывающей энергию взаимодействия малой молекулы с белком-мишенью, программа докинга ранжирует исследуемые вещества. Используя ее результаты, можно выкинуть из дальнейшего рассмотрения вещества с плохими значениями скоринговой функции относительно некоторого порогового значения. Для виртуального скрининга мы можем взять наборы большего размера (библиотеки) химических соединений, чем для высокопроизводительного скрининга. Так как мы проверим соединения на этапе виртуального скрининга, в экспериментальную проверку попадет уже «обогащенный» набор соединений, то есть тех, что с большей вероятностью будут иметь лекарственную активность. Таким образом, рациональный дизайн лекарств начинается с компьютера. Далее, чтобы лекарство вышло на рынок, оно должно пройти множество преклинических и клинических испытаний. Но даже когда препарат уже применяется на практике, исследования не прекращаются, ведь нужно проверить, нет ли у него побочных эффектов, которые могут проявляться спустя годы. Наверное, одним из наиболее широко известных примеров такого рода побочек является эффект одного успокаивающего и снотворного средства. В 1960-е годы в Европе родились тысячи детей с врожденными уродствами: их матери во время беременности принимали не до конца изученный снотворный препарат (талидомид). Так, из 10 000–1 000 000 кандидатных молекул лишь одна обычно становится настоящим лекарством. Шансы на успех, как мы видим, крайне малы.
Методы компьютерного дизайна лекарств
Какие еще компьютерные методы (помимо виртуального скрининга химических соединений) используются в разработке лекарств? Это может быть всевозможное моделирование, поиск подобных молекул, смена скелета молекулы и многое другое. У тех, кто занимается компьютерным дизайном лекарственных препаратов, есть целый арсенал специальных методик. В целом их принято разделять на те, что руководствуются знанием о структуре мишени, и те, что ориентируются на химическое соединение.
Теперь представим, что мы уже поняли почти все о химической структуре разработанного лекарства. И допустим, что у этого вещества есть побочные свойства, которые не позволяют нам выпустить его на рынок. Используя особые методы - поиск по молекулярному подобию и фармакофорам (наборам пространственных и электронных признаков молекулы), смену скелета молекулы, - мы можем найти такую, которая продолжит лечить, но перестанет калечить, либо побочные эффекты просто уменьшатся. Молекулярное подобие - это похожесть структур химических соединений. Считается, что близкие по химическим структурам соединения наиболее вероятно обладают похожими биологическими свойствами. Фармакофоры позволяют представить молекулу в виде набора функционально важных компонентов, каждый из которых отвечает за какое-то свойство молекулы. Представьте конструктор, каждый из блоков которого представляет какое-то свойство. Часть этих кирпичиков-свойств нас интересуют, а другие, напротив, нежелательны в потенциальном лекарстве, так как могут приводить к побочным эффектам, отрицательно влиять на доставку лекарства в нужное место в организме или на метаболизм. Мы хотим найти молекулу, в которой будут только полезные блоки-фармакофоры. Суть смены скелета молекулы состоит в использовании найденных полезных фрагментов с заменой остальных на более подходящие, то есть в оптимизации свойств молекулы потенциального лекарства.
Персонализированная медицина и драг-дизайн
Мы все отличаемся друг от друга. Одно и то же лекарство может помогать одному человеку, быть бесполезным для другого, а у третьего вызывать нежелательные последствия. Как мы уже говорили, взаимодействие лекарства с белком-мишенью обуславливается множеством физико-химических и пространственных параметров их обоих. А теперь представим, что в участке ДНК, кодирующем белок-мишень пациента N, есть отличие в одном-двух нуклеотидах (составных частей ДНК) по сравнению с большинством людей. То есть белок пациента N отличается от белка большинства людей, и эта его особенность приводит к бесполезности для пациента N лекарства A. Конечно, не каждая замена в ДНК приводит к изменениям в белке и далеко не все изменения являются критическими, но лекарство A не только не вылечит пациента N, но его употребление может привести к серьезным побочным эффектам. Однако, зная подробности замены в гене белка-мишени у пациента N (это можно определить генотипированием), можно смоделировать новую структуру белка. А зная новую структуру, можно провести тот самый скрининг и найти индивидуальное лекарство, которое поможет именно пациенту N.
Есть и менее драматичный пример: некоторые казусы с ДНК просто требуют замены дозировки лекарства. Но о своих особенностях и отличиях пациентам нужно для начала знать. С этим помогает генотипирование. Между тем информацию о взаимосвязи конкретных генетических вариантов с дозировкой лекарств (и не только) сегодня можно найти в специальной глобальной базе данных , чем и занимаются в продвинутых клиниках и чем, можно надеяться, будут заниматься повсеместно, принимая во внимание индивидуальные особенности ДНК пациентов при назначении лечения.
Создание лекарств - это сложно и важно, а компьютерные методы помогают снизить временные и материальные затраты на их разработку. За этими технологиями будущее, над которым сейчас и работает современная наука.
Loading...