Рядом с этими гусеницами для перевозки пассажиров «Икарус-гармошка» длиной 16,5 метров кажется просто крохой. Неповоротливые, здоровенные машины с трудом помещаются на узких уличках, но им нет цены на широких проспектах и бульварах городов с современной инфраструктурой, а также на пригородных маршрутах.
Самые длинные автобусы в мире сделаны из двух или трех частей, сочлененных с помощью «гармошек». Максимальная скорость таких машин – до 90 км/ч, которые достигаются с помощью мощных дизельных двигателей. А перевозить они могут до 350 человек за один раз.
Neoplan Jumbocruiser (1972-1992) – 18 метров
Это единственный в истории двухэтажный сочлененный автобус, сделанный в Германии. В нем 103 пассажирских сиденья и он рекордсмен книги рекордов Гиннесса.
Ikarus 286 (1980-1988) – 18,3 метров
Ikarus 286 — Специальная версия знаменитого венгерского автобуса, которую собирали в США. Он на 2 метра длиннее привычной нам «гармошки», и у него хромированный «американский» бампер.
Mercedes-Benz Citaro «CapaCity L» (2014) – 21 метр
Эта модель, как и другие автобусы Mercedes-Benz, возят пассажиров во многих странах мира. Наряду с дизельными и газовыми двигателями, доступны экологичные гибридные версии: с водородными топливными ячейками, а также автобус с электромотором, аккумуляторной батареей, и функцией рекуперации энергии при торможении.
Ikarus 293 (1988) – 22,7 метра
Венгерская трехзвенная машина после неудачной опытной эксплуатации не была запущена в серию. Небольшие партии поставлялись в Тегеран и на Кубу. Автобус массой 33 тонны разгонялся до 70 км/ч, а его вместимость — 229 человек.
Van Hool AGG 300 — 24,8 метра
200-местные автобусы Van Hool развозят пассажиров по Голландии, Бельгии и даже в далекой Анголе.
Youngman Bus JNP6250G – 25 метров
В этом китайском автобусе 290 мест, из которых 40 сидячих. Автопарки таких машин возят пассажиров в мегаполисах Пекине и Ханчжоу.
Neobus Mega BRT (2011) – 28 метров
Бразильский город Куритиба (Curitiba) – самый первый успешный пример использования транспортной системы «скоростных автобусов». По выделенным полосах широких проспектов этого южноамериканского города курсирует транспорт большой вместимости, такой как Neobus Mega BRT.
Модели Neobus созданы при поддержке шведских спецов автобусостроения Scania и Volvo. Автобус ездит на экологически чистом 100%-ном биотопливе. Двери как в поездах, позволяют быстро перемещаться большому количеству пассажиров.
Goppel AutoTram Extra Grand (2012) — 30,73 метров
Проект автобуса разработан в стенах института Фраунгофера для решения транспортной проблемы европейских городов. Он работает на экономичных гибридных электродвигателях – как миниметро на городских улицах. Специальная компьютерная система помогает водителю управлять трехзвенным автобусом, словно небольшим бусом.
Goppel AutoTram Extra Grand успешно дебютировал на улицах Дрездена (Германия), где он развозит 258 пассажиров. Пекин и Шанхай уже заказали такие машины.
DAF SuperCityTrain – 32,2 метра
Гигант-рекордсмен голландской фирмы DAF курсирует по африканской Демократической Республике Конго. Он весит 28 тонн, а перевозит за одну поездку до 350 человек — почти как крупнейшие самолеты, летающие в наше время.
Самыми большими и длинными автобусами считаются, как известно, сочлененные автобусы. А рекордсмен среди этих автобусов - «ДАФ Супер Сити Трейн», его длинна 32,2 метра. Вес этого гиганта без пассажиров равен 28 тоннам. В двух салонах этого тяжеловеса насчитывается 170 мест для посадки пассажиров и 180 мест стоячих. Создал это чудо техники Мобуту Сесе Секо, бывший президент Заира. Однако есть и другие представители этого класса длинномеров, например: Mercedes-Benz CapaCity. Этот самый длинный из всех серийных автобусов, созданных за последние годы, ошеломляет своими показателями и габаритами.
Длинна Mercedes-Benz CapaCity - 19,54 метров – это рекордная длинна даже для «гармошек». Масса этого гиганта – 32 тонны. CapaCity – чемпион и по части вместимости пассажиров - 193 человека. В салоне этого автобуса насчитывается 37 сидений стационарных и 5 откидных. Впервые о прототипах Mercedes-Benz CapaCity заговорили в 2005 году, а в 2008 уже началось их массовое производство. Самым длинным автобусом, до появления Mercedes-Benz CapaCity, был двухзвенный автобус Citaro G, его длинна, составляла 17,94 м.
Название автобуса Mercedes-Benz CapaCity состоит из двух английских слов: capacity и city. Первое слово употребляется в значении «вместимость», «мощность», «пропускная способность», «производительность». Второе переводится как «город». Эта гордость конструкторов полностью оправдывает свое название, поскольку имеет большую вместимость, впечатляет своей мощностью и производительностью, имеет достаточно высокую пропускную способность на маршрутах.
Mercedes-Benz CapaCity, имея такие параметры, казалось бы, должен выглядеть громоздко и неуклюже но, ни чего подобного! Это красивейший «лайнер», созданный для города. Что сразу бросается в глаза – это редкостный и уникальный дизайн. Необычное цветовое решение в сочетании с тонированными стеклами и множеством черных элементов, зрительно увеличивает зону остекления автобуса. Интерьер салона изумляет удобствами и современным видом.
Все, используемые во внутренней отделке материалы, поддерживают стандарты качества и безопасности. Расположенное на крыше оборудование, такое как вентиляторы и кондиционеры, скрыто наружными панелями. При развороте этот четырехосный исполин с легкостью вписывается в колею, что и «гармошка» имеющая три оси, диаметр поворота CapaCity – 22,85 м.
Автобус Mercedes-Benz CapaCity, несмотря на свои внушительные размеры, имеет обтекаемый и динамичный вид, обладает высокой маневренностью и техническими качествами.
Направленную разработку новых лекарственных препаратов с заранее заданными свойствами за неимением короткого и удобного русского термина называют драг-дизайном(drug — лекарство, design — проектирование, конструирование).
Редакция ПМ
Процесс разработки нового лекарства занимает от 5 до 16 лет. Затраты на клиническое тестирование одного соединения-кандидата составляют более 100 миллионов долларов США
Суммарная стоимость разработки, с учетом препаратов, не достигших рынка, часто превышает 1 миллиард долларов
Скрининг — лабораторный (in vitro) или компьютерный (in silico) — наиболее ресурсоемкая процедура по выбору из библиотек доступных соединений прототипов для создания лекарств. Положительные результаты скрининга являются отправной точкой для дальнейшего процесса разработки лекарства
В начале 1870-х годов немецкий студент-медик Пауль Эрлих, изучавший методы избирательного окрашивания срезов тканей, выдвинул гипотезу о существовании хеморецепторов — специальных тканевых структур, специфически взаимодействующих с химическими веществами, и предположил, что это можно использовать для лечения различных заболеваний. В 1905 году известный английский физиолог и гистолог Джон Лэнгли предложил концепцию клеточных рецепторов — белков, под действием различных веществ меняющих свое состояние и за счет этого управляющих работой клетки.
Одним из самых существенных успехов Эрлиха (к тому времени нобелевского лауреата) было открытие сальварсана — средства против сифилиса и трипаносомоза, неизмеримо более эффективного и намного менее токсичного, чем применявшиеся до того неорганические соединения ртути. После долгого перебора казавшихся перспективными органических соединений мышьяка эффективным оказался вошедший в историю «препарат 606» — дифенамина арсенид.
С этого началось развитие химиотерапии. Успехи биохимии позволили предсказывать удачные мишени для терапевтического воздействия, а также модификации лекарств, дающих новые соединения с новыми свойствами. Так, изучение свойств и клеточных мишеней антибактериального препарата сульфаниламида позволило разработать целые семейства мочегонных средств и препаратов для снижения артериального давления и уровня сахара в крови. Однако мечта Эрлиха о «волшебной пуле» — идеальном лекарстве, поражающем только возбудителя болезни и не затрагивающем организм в целом, оставалась лишь мечтой. Драг-дизайн поднялся на новый уровень во второй половине ХХ века, когда разработка лекарств стала не просто плодом работы воображения, а результатом научного диалога между биологами и химиками.
Прорыв был связан с развитием геномики, позволившей выделять гены, кодирующие терапевтически важные биологические мишени, и нарабатывать достаточное для исследований количество этих белков с помощью генетически модифицированных микроорганизмов.
На молекулярном уровне любая болезнь — это нарушение работы белков и/или кодирующих их генов в одной или нескольких тканях организма. Геном человека содержит 12−14 тысяч генов, кодирующих белки. Сегодня известно около 500 фармакологических мишеней — белков (а в последние годы и генов), на которые направлено действие лекарств. Вероятно, их больше: на какие именно молекулы в организме действуют многие препараты, врачи и фармацевты просто не знают. Клеточную мишень обычного аспирина обнаружили совсем недавно — после 100 лет его применения! К тому же многие заболевания обусловлены нарушением функций не одного, а как минимум 5−10 связанных между собой белков и кодирующих их генов.
Поиск мишени
Основные понятия драг-дизайна — мишень и лекарство. Мишень — это биологическая макромолекула, связанная с определенной функцией, нарушение которой приводит к заболеванию. Чаще всего мишенями являются белки — рецепторы и ферменты. Лекарство — это химическое соединение (как правило, низкомолекулярное), специфически взаимодействующее со своей мишенью и тем самым влияющее на процессы внутри клетки.
Начальный этап драг-дизайна — выбор мишени, действие на которую регулирует одни биохимические процессы, не затрагивая других. Это не всегда возможно, поскольку далеко не все заболевания вызваны неправильной работой только одного белка или гена. В последние годы для идентификации мишеней все чаще используют данные сравнительной геномики — в «тексте» ДНК человека выявляют гены, родственные генам с уже известными функциями в других организмах. Впрочем, необходима экспериментальная проверка того, что воздействие именно на эту мишень даст результат. Один из способов — «выключить» ген мишени в генетически модифицированном организме или клетке и посмотреть, что с ними станет. При поиске мишени не следует забывать о полиморфизме: любой ген может существовать в нескольких вариантах, кодирующих белки, которые различаются по свойствам, не выходя за пределы нормы. В результате одно и то же лекарство по‑разному действует в зависимости от индивидуальных особенностей и тем более — на представителей разных популяций и рас.
Выбор оружия
Исследование всех возможных веществ нереально: существует не менее 1040 лигандов — малых молекул, способных избирательно связаться с каким-либо участком одного из белков и изменить его функцию. Простой перебор вариантов, даже на суперкомпьютере (и при наличии полной информации о строении всех белков — а до этого ох как далеко!) занял бы больше времени, чем прошло с начала мироздания. Поэтому на структуру потенциальных лигандов накладывают ряд ограничений, которые существенно сужают «химическое пространство». На практике можно использовать условия сходства с лекарствами (drug-likeness), определяющие оптимальное число доноров и акцепторов водородной связи, молекулярный вес и липофильность соединения. В качестве отправной точки при поиске лигандов, способных связываться с заданной мишенью, обычно используют библиотеки соединений, либо созданные специализированной фирмой по условиям, заданным разработчиком, либо имеющиеся в арсенале фармацевтической компании. Такие библиотеки «на все случаи жизни» могут содержать миллионы веществ.
Из тысяч доступных веществ с более-менее определенными свойствами необходимо выбрать сотни молекул, способных после дальнейшей модификации и испытаний на бактериях или культурах клеток дать десятки так называемых кандидатных соединений, предназначенных для доклинических исследований, включая тестирование на животных. После этого этапа отсева на стадию клинических испытаний на людях остается в лучшем случае 1−3 препарата. А все положенные испытания выдерживает примерно одно из десяти веществ. Чтобы уменьшить число неудач, важно не ошибиться в самом начале работы.
Скрининг: отделим зерна от плевел
Принцип скрининга прост: на особые предметные стекла — плашки, содержащие в тысячах микролитровых лунок тестовую систему, например молекулы белка-мишени или целые клетки (при необходимости — генетически модифицированные), — робот раскапывает из пипеток исследуемые вещества, следуя заданной программе. Потом происходит считывание данных, говорящее о том, в какой лунке обнаружена биологическая активность. Детектор может определять ее по радиоактивному сигналу, флюоресценции, поляризации света и многим другим параметрам.
В результате скрининга количество тестируемых соединений сокращается на три-четыре порядка и выявляются активные молекулы, называемые прототипами. Однако такие удачи еще очень и очень далеки от конечного лекарства. Лишь те из них, которые сохраняют свою активность в модельных системах и подходят под множество дополнительных критериев, дают предшественников лекарств для дальнейших исследований. Прототипы, полученные в результате скрининга, подвергают разнообразным оптимизациям. Для этого необходимо тесное сотрудничество между различными группами исследователей: молекулярными биологами, фармакологами, молекулярными биофизиками и медицинскими химиками. С каждым оборотом такого «фармакологического цикла» прототип приближается к предшественнику лекарства, который тестируется на животных, а потом и на людях (прежде всего на безопасность).
Не навреди!
Разработка новых лекарственных препаратов — область медицины, в которой ни в коем случае не следует спешить. Достаточно вспомнить историю с талидомидом, применение которого приводило к рождению детей с врожденными пороками конечностей, вплоть до их полного отсутствия. Из-за недостаточно тщательного и аккуратного тестирования этот побочный эффект не был выявлен во время клинических исследований.
В настоящее время клинические испытания новых препаратов — это длительная, сложная и дорогая процедура (два-семь лет многоэтапных проверок и от $100 млн. на одно соединение-кандидат). На стадии преклинических испытаний препараты исследуют на токсичность и канцерогенность, вначале — в стандартном тесте на личинках дрозофил, а затем, как минимум, на двух видах лабораторных животных. Токсичные препараты, само собой, в клинику не попадают, за исключением тех случаев, когда они предназначены для терапии особо тяжелых заболеваний и не имеют менее вредных аналогов.
Кроме изучения фармакодинамики — механизмов действия препарата, в том числе побочных эффектов, — исследуют его фармакокинетику: скорость всасывания в кровь, распределение по организму, химические превращения (и действие образовавшихся соединений), выведение из организма и биодоступность — степень потери препаратом биологических свойств при введении в организм.
Процесс клинических исследований новых препаратов имеет очень много нюансов и требует огромного количества сопроводительной документации (несколько тысяч страниц), разрешений, сертификатов и т. д. Кроме того, многие формальные процедуры в разных странах заметно различаются. Для решения этих многочисленных вопросов существуют специальные компании, которые принимают от фармацевтических гигантов заказы на проведение клинических испытаний и перенаправляют их в конкретные клиники, сопровождая весь процесс и следя, чтобы никакие формальности не были нарушены.
Вкалывают роботы, а не человек
В драг-дизайне, как и в большинстве других наукоемких областей, продолжает увеличиваться роль вычислительной техники. Следует сразу оговорить, что разработать новый лекарственный препарат, используя только компьютеры, невозможно. Основные преимущества, которые дают вычислительные методы в данном случае, — это сокращение времени выпуска нового лекарства на рынок и снижение стоимости разработки.
Основные компьютерные методы, используемые в драг-дизайне, это, во‑первых, предсказание пространственной структуры белка-мишени и механизма его взаимодействия с лекарством; во‑вторых, виртуальный скрининг (компьютерное сканирование баз химических соединений); и наконец, оценка «похожести на лекарство» и других физико-химических характеристик.
Очень часто о трехмерной структуре белка-мишени разработчикам ничего не известно. В этом случае новые соединения конструируют, исходя из информации о структуре уже известных активных лигандов.
Общепринятая в биологии и химии парадигма гласит: «структура определяет свойства». Анализируя связи между структурой и свойствами известных соединений, можно предсказать химическую структуру новой молекулы, обладающей желаемыми свойствами. Этот подход используется и при модификации известных веществ с целью улучшения их свойств, и при поиске в химических библиотеках лигандов к определенному белку, и при составлении технических заданий фирмам, специализирующимся на таком направленном синтезе.
Достоверность моделирования, как и эффективность всего процесса конструирования нового лекарства, можно существенно повысить, если учитывать данные не только о структуре лигандов, но и о структуре белка-мишени. Такой подход называют структурно-подкрепленным драг-дизайном (Structure-Based Drug Design).
Иногда трехмерное строение мишени можно установить экспериментально — например, с помощью рентгеноструктурного анализа. Если структура мишени все же недоступна, ее можно смоделировать на компьютере, используя информацию о строении родственных белков.
Для виртуального скрининга не нужны ни библиотека из миллиона соединений, ни дорогостоящий робот — достаточно создать библиотеку «виртуальных прототипов» лекарства. С увеличением компьютерных мощностей и совершенствованием алгоритмов программы будут лучше оценивать сродство лиганда к белку, начнут учитывать подвижность белковых цепей и влияние растворителя.
Однако, несмотря на все свои преимущества, компьютерные методы имеют ряд ограничений. Прежде всего, результаты, полученные in silico, обязательно должны быть проверены in vitro. Кроме того, никакое моделирование не может учесть все возможные влияния лекарственного препарата на организм в целом, поэтому компьютеры не в силах ни упразднить, ни даже существенно сократить преклиническое тестирование и тем более клинические испытания, занимающие основную долю времени и средств в разработке нового препарата.
Перспективы драг-дизайна
Очевидно, что драг-дизайн — это будущее фармакологической промышленности. По мере развития геномики, а также протеомики (науки о функциях белков), метаболомики, изучающей обмен веществ на всех уровнях, от клетки до целого организма, и других «омик» количество потенциальных мишеней должно увеличиться во много раз. Например, мишенями для антимикробных и антивирусных препаратов являются белки патогенных бактерий и вирусов, которые также необходимо активно исследовать. Это дополнительно расширяет поле деятельности «охотников за лекарствами». Знание структуры белков позволит находить и синтезировать на заказ низкомолекулярные лиганды, специфически связывающиеся с определенными участками мишеней.
Направленное конструирование новых лекарственных препаратов уже сейчас стало важнейшей частью фармакологии. В недалеком будущем разработка лекарств станет точной наукой, позволяющей не только победить многие неизлечимые в настоящее время заболевания, но и осуществить давнишнюю мечту о «золотой пуле» — лекарствах, которые с минимальным побочным действием эффективно устраняют причину болезни.
Loading...